Você já deve ter se perguntado o quanto de um componente genético existe na gênese das doenças cardíacas, no diabetes tipo 2 ou no câncer de mama. Existe uma nova técnica que visa a combinar testes de DNA com modelagem matemática para responder a essa pergunta em bases individuais, é a chamada pontuação ou escore de poligênico de risco (PRS).

Os PRS refletem um agregado matemático de risco conferido por muitas variantes de DNA para estimar a probabilidade de um resultado específico, como uma doença geneticamente determinada  em um indivíduo. As pontuações são o resultado de modelos estatísticos desenvolvidos usando dados de grandes estudos da Associação de Estudos do Genoma Completo (GWAS). Uma pontuação de risco poligênico mostra como o risco de uma pessoa se compara ao de outras pessoas com uma constituição genética diferente. 

Os PRS são ferramentas promissoras para prever o risco de doenças, mas as versões atuais têm viés embutido que pode afetar sua precisão em algumas populações e resultar em disparidades de saúde.  No entanto, uma equipe de pesquisadores do Massachusetts General Hospital (MGH), do Broad Institute of MIT e Harvard, e da Shanghai Jiao Tong University em Xangai, China, projetaram um novo método para gerar PRS que prevê com mais precisão o risco de doenças entre as populações. O estudo, de grande relevância científica, foi recentemente publicado na prestigiada revista Nature Genetics.

Alterações na sequência de DNA de um gene podem produzir uma variante genética que aumenta o risco de doença. Algumas variantes genéticas estão intimamente ligadas a certas doenças, como a mutação BRCA1 e o câncer de mama. No entanto, as doenças humanas mais comuns - como diabetes tipo 2, pressão alta e depressão, por exemplo - são influenciadas não por genes únicos, mas por centenas ou milhares de variantes genéticas em todo o genoma. Cada variante contribui com um pequeno efeito. O PRS agrega os efeitos de variantes genéticas em todo o genoma e se mostrou promissor por um dia ser usado para prever as chances de pacientes individuais desenvolverem doenças. Isso permitiria aos médicos recomendar medidas preventivas e monitorar os pacientes de perto para diagnóstico e intervenção precoces.

No entanto, um PRS deve ser "treinado" para prever o risco de doença usando dados de estudos nos quais informações genômicas são coletadas de grandes grupos de indivíduos.  Embora muitas variantes causadoras de doenças sejam compartilhadas, existem diferenças importantes na base genética de uma doença entre indivíduos de diferentes ascendências. Por exemplo, uma variante genética comum que está associada a uma doença específica em uma população pode ter uma frequência menor ou até mesmo estar ausente em outras populações. Quando uma variante genética ligada a uma doença é compartilhada entre diferentes populações, seu tamanho de efeito, ou quanto aumenta o risco, também pode variar de um grupo ancestral para outro. O PRS usando dados de uma população, portanto, muitas vezes atenua ou reduz o desempenho quando aplicado a outras populações.

Um grande problema com os métodos existentes para o cálculo do PRS é que, até o momento, a maioria dos estudos genômicos usava dados coletados de indivíduos de ascendência europeia. Isso cria um viés eurocêntrico na PRS existente, produzindo previsões substancialmente menos precisas e aumentando a possibilidade de que eles possam super ou subestimar o risco de doenças em populações não europeias.

Felizmente, os pesquisadores aumentaram os esforços para coletar dados genômicos de populações sub-representadas. Aproveitando esses recursos, os autores criaram uma nova ferramenta chamada PRS-CSx que pode integrar dados de várias populações e explicar semelhanças e diferenças genéticas entre elas. Embora ainda existam dados genômicos significativamente mais sobre indivíduos de ascendência europeia, os pesquisadores usaram métodos computacionais que lhes permitiram maximizar o valor de dados não europeus e melhorar a precisão da previsão em indivíduos ancestralmente diversos.

No estudo, os pesquisadores usaram dados genômicos de indivíduos em várias populações diferentes para prever uma ampla gama de medidas físicas (como altura, índice de massa corporal e pressão arterial), biomarcadores sanguíneos (como glicose e colesterol) e o risco  para esquizofrenia. Em seguida, eles compararam o traço previsto ou risco de doença com medidas reais ou status de doença relatado para medir a precisão da previsão do PRS-CSx. Os resultados do estudo demonstraram que o PRS-CSx é significativamente mais preciso do que as ferramentas PRS existentes em populações não europeias.

O objetivo principal do estudo foi o de diminuir a lacuna entre a precisão da previsão em populações sub-representadas em relação aos indivíduos europeus e diminuir a lacuna nas disparidades de saúde ao implementar o PRS em ambientes clínicos, e esta nova ferramenta continuará a  ser refinado com a esperança de que os médicos possam um dia usá-lo para informar as escolhas de tratamento e fazer recomendações sobre o atendimento ao paciente.

PRS-CSx também pode ter um papel na pesquisa básica. Poderia ser usado, por exemplo, para explorar as interações gene-ambiente, por exemplo, como o efeito do risco genético dependeria do nível de fatores de risco ambientais nas populações globais.

Mesmo com PRS-CSx, a diferença na precisão da previsão entre populações europeias e não europeias permanece considerável. Ampliar a diversidade da amostra em populações globais é crucial para melhorar ainda mais a precisão da previsão de PRS em diversas populações. A expansão do uso desta ferramenta em  não europeus, juntamente com métodos analíticos avançados como o PRS-CSx, acelerará a implantação equitativa do PRS em ambientes clínicos.