Mutações genéticas hereditárias, chamadas de germinativas, ou adquiridas, chamadas de somáticas, estão relacionadas a praticamente todos os tipos de câncer. Um estudo recente estimou que cerca de 17% dos pacientes com câncer apresentam defeitos hereditários em genes-chave no desenvolvimento tumoral. Mas não é bem compreendido como ou por que - ou mesmo se - essas mudanças genéticas contribuem para o câncer.

Graças ao MSK-IMPACT, um teste diagnóstico de sequenciamento de genes desenvolvido no Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nova York (EUA) os cientistas agora podem avaliá-los e detectá-los com maior precisão. Em um outro estudo, uma equipe de pesquisadores relata como informações sobre mutações genéticas germinativas podem ser combinadas com dados de mutações encontradas apenas em tumores ou somáticas para criar uma compreensão mais profunda de como os tumores crescem.

Em um importante artigo publicado em 5 de novembro de 2021 na Nature Genetics, os pesquisadores explicam que a influência das mutações germinativas no câncer de cada paciente é variada e baseada em vários fatores. A maior parte do que sabemos sobre genes de câncer hereditário vem de décadas de estudos familiares e populacionais, que nem sempre nos dizem como esses genes realmente afetam as funções de uma célula. Esta nova pesquisa é importante porque reúne campos relacionados, mas historicamente separados: sequenciamento de tumores e estudo de mutações genéticas herdadas. 

O MSK-IMPACT examina os tumores dos pacientes em busca de mutações em mais de 500 genes ligados ao câncer. Desde 2014, mais de 50.000 pacientes tiveram seus tumores analisados %u200B%u200Bcom ele. Os resultados do MSK-IMPACT são usados %u200B%u200Bpara combinar pacientes com tratamentos direcionados ao seu câncer específico. Depois que o teste revela qual mutação está causando o crescimento do câncer, os médicos geralmente podem prescrever medicamentos para bloquear esse crescimento.

Desde o início do desenvolvimento do MSK-IMPACT, os cientistas desenvolvedores desta plataforma perceberam que, além de usar a ferramenta para sequenciar o próprio tumor, também seria valioso analisar o tecido normal dos pacientes para comparação. O tecido normal é geralmente coletado na forma de uma amostra de sangue. Ter tecidos normais e tumorais dá aos médicos mais informações sobre as alterações genéticas no corpo do paciente. O estudo analisa dados de mais de 17.000 pacientes que tiveram seu tumor e tecidos normais sequenciados com MSK-IMPACT.

Os pesquisadores afirmam que, avaliando as mutações germinativas e somáticas - e, mais importante, a interação entre as duas - eles obterão uma compreensão mais profunda de como o câncer se forma. Isso poderia contribuir para o desenvolvimento de melhores tratamentos. Atualmente, relatamos quando os pacientes têm mutações germinativas em genes-chave do câncer, mas tem sido difícil dizer muito sobre o que elas significam. A premissa desta nova pesquisa é que podemos integrar melhor as informações somáticas e germinativas para que possamos fazer perguntas sobre o papel que uma mutação germinativa desempenhou na formação do tumor. 

Alguns genes de câncer hereditários bem conhecidos ilustram a utilidade dos dados de sequenciamento da linha germinativa. As mutações BRCA1 e BRCA2 foram os primeiros genes herdados já ligados ao câncer e provavelmente são os mais estudados.

Graças à pesquisa de laboratório de vários cientistas, incluindo a bióloga molecular Maria Jasin do Instituto Sloan Kettering, agora se sabe que esses genes contribuem para o câncer, impedindo que as células sejam capazes de reparar danos no DNA. As descobertas sobre como os genes BRCA causam câncer levaram ao desenvolvimento de uma classe de medicamentos chamados inibidores de PARP, que agora são amplamente utilizados para tratar certos pacientes com tumores de mama, ovário, próstata e pâncreas causados %u200B%u200B%u200B%u200Bpor mutações BRCA1 e BRCA2.

Da mesma forma, uma classe chamada genes de reparo de incompatibilidade está associada a uma condição hereditária chamada síndrome de Lynch.  Defeitos no reparo de incompatibilidade podem causar a formação de cânceres que possuem um grande número de mutações.  Pesquisas dos médicos-cientistas do MSK Luis Diaz e Jedd Wolchok, entre outros, levaram à descoberta de que esses cânceres respondem especialmente bem a medicamentos de imunoterapia chamados inibidores de checkpoint.

 

À medida que os pesquisadores aprendem mais sobre as conexões entre os genes herdados e a formação do câncer, eles esperam poder desenvolver mais terapias também. Um dos aspectos mais gratificantes desta pesquisa foi a oportunidade de colaborar com tantos especialistas que representam os pontos fortes da MSK em genética clínica e genômica. O projeto incluiu colaboradores do CMO, do Diagnostic Molecular Genetics Laboratory do Department of Pathology (liderado por Diana Mandelker), do Robert and Kate Niehaus Center for Inherited Cancer Genomics (liderado por Kenneth Offit) e do Clinical Genetics Service (incluindo o Dr. Offit e Diretora Clínica Zsofia Stadler).