A microbiota intestinal são os microrganismos, incluindo bactérias, arqueias e eucariotos microscópicos que vivem no trato digestivo de humanos e de outros animais, incluindo insetos. Termos alternativos incluem flora intestinal (um termo desatualizado, que tecnicamente se refere a plantas) e microbioma intestinal.
O metagenoma gastrointestinal (às vezes definido como microbioma) é o agregado de todos os genomas da microbiota intestinal. O intestino é o principal local da microbiota humana. A microbiota intestinal tem amplos impactos, incluindo efeitos na resistência à colonização por patógenos, manutenção do epitélio intestinal, metabolização de compostos dietéticos e farmacêuticos, controle da função imunológica e até mesmo comportamento através do eixo intestino-cérebro.
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A disbiose está relacionada a uma infinidade de doenças, incluindo distúrbios cutâneos, inflamatórios, metabólicos e neurológicos. Uma melhor compreensão da interação hospedeiro-micróbio é essencial para determinar o diagnóstico e o tratamento adequado dessas doenças.
A importância do microbioma na saúde do hospedeiro levou ao surgimento de novas abordagens terapêuticas focadas na manipulação prescrita do microbioma do hospedeiro, seja removendo táxons (unidade taxonômica associada a um sistema de classificação científica) prejudiciais ou restabelecendo táxons benéficos ausentes e os papéis funcionais que eles desempenham.
A microbiota intestinal pode influenciar a resposta à terapia do câncer e os pesquisadores estão começando a entender como. Estudos mais recentes demonstram que bactérias intestinais enviam sinais (por exemplo, dinucleotídeos cíclicos) para reprogramar células imunes inatas dentro de tumores e assim moldar o microambiente imunológico anticâncer.
Certas bactérias intestinais podem ajudar o sistema imunológico a combater tumores. Em experimentos relatados recentemente na revista Cell, Romina Goldszmid, Ph.D., e colaboradores da Seção de Dinâmica Celular Inflamatória, Laboratório de Imunologia Integrativa do Câncer do Instituto Nacional do Câncer dia EUA (NCI), demonstraram como as bactérias podem reprogramar células imunes inatas em camundongos, ajudando assim a controlar tumores e a melhorar resposta à imunoterapia contra o câncer.
Usando dados clínicos e amostras de pacientes, a equipe encontrou evidências sugerindo que mudanças semelhantes induzidas por micróbios podem apoiar a resposta dos pacientes à imunoterapia contra o câncer.
Usando dados clínicos e amostras de pacientes, a equipe encontrou evidências sugerindo que mudanças semelhantes induzidas por micróbios podem apoiar a resposta dos pacientes à imunoterapia contra o câncer.
Há evidências crescentes de que os micróbios intestinais são reguladores importantes da resposta imunológica do corpo contra tumores, e a equipe de Goldszmid espera que uma compreensão detalhada dessa relação revele maneiras de reforçar a imunidade anticâncer.
Sua equipe está particularmente interessada no impacto dos micróbios no sistema imunológico inato, que é o primeiro a responder às células cancerosas e outras ameaças.
Eles descobriram que em camundongos cujos intestinos são o lar de uma comunidade complexa de micróbios - como geralmente é o caso - as células dendríticas e monócitos imunoestimulantes estão bem representados nos locais dos tumores.
Mas em camundongos livres de micróbios, os macrófagos promotores de tumor (um tipo de célula que, em diferentes circunstâncias, é capaz de matar células cancerosas) são mais proeminentes.
Sua equipe está particularmente interessada no impacto dos micróbios no sistema imunológico inato, que é o primeiro a responder às células cancerosas e outras ameaças.
Eles descobriram que em camundongos cujos intestinos são o lar de uma comunidade complexa de micróbios - como geralmente é o caso - as células dendríticas e monócitos imunoestimulantes estão bem representados nos locais dos tumores.
Mas em camundongos livres de micróbios, os macrófagos promotores de tumor (um tipo de célula que, em diferentes circunstâncias, é capaz de matar células cancerosas) são mais proeminentes.
O estudante de graduação Khiem Lam, BS, e a colega de pós-doutorado Romina Araya, Ph.D., traçaram essas diferenças na sinalização induzida por micróbios que começa quando uma molécula produzida por bactérias, como uma chamada c-di-AMP, entra nos monócitos e ativa um proteína chamada STING.
Isso faz com que os monócitos produzam interferons do tipo I, sinais imunológicos que convocam e ativam várias células imunes inatas que são importantes para a imunidade antitumoral. implesmente dar ci-di-AMP a camundongos foi o suficiente para desencadear essas mudanças. Os pesquisadores descobriram que também podem imitar esses efeitos perturbando os microbiomas dos animais. Uma maneira de conseguir isso foi por meio da dieta: uma dieta rica em fibras estimulou a produção de interferon tipo I e promoveu a imunidade anticâncer, desacelerando o crescimento do tumor e melhorando a resposta dos animais aos inibidores do ponto de controle imunológico, um tipo de imunoterapia contra o câncer.
Isso faz com que os monócitos produzam interferons do tipo I, sinais imunológicos que convocam e ativam várias células imunes inatas que são importantes para a imunidade antitumoral. implesmente dar ci-di-AMP a camundongos foi o suficiente para desencadear essas mudanças. Os pesquisadores descobriram que também podem imitar esses efeitos perturbando os microbiomas dos animais. Uma maneira de conseguir isso foi por meio da dieta: uma dieta rica em fibras estimulou a produção de interferon tipo I e promoveu a imunidade anticâncer, desacelerando o crescimento do tumor e melhorando a resposta dos animais aos inibidores do ponto de controle imunológico, um tipo de imunoterapia contra o câncer.
A equipe de Goldszmid encontrou evidências sugerindo que micróbios residentes no intestino dos pacientes podem promover imunidade antitumoral por meio dos mesmos sinais quando transferiram matéria fecal de pacientes que responderam a inibidores de ponto de verificação imunológico para camundongos livres de micróbios.
Os interferons tipo I aumentaram em microambientes tumorais após o transplante, aumentando as defesas anticâncer. Os pesquisadores também examinaram dados de ensaios clínicos recentes nos quais os pacientes para os quais os inibidores do ponto de controle imunológico foram ineficazes receberam transplantes de matéria fecal de um doador responsivo à imunoterapia e, em seguida, repetiram a imunoterapia.
Embora nem todos os participantes do ensaio tenham se beneficiado deste tratamento, a equipe de Goldszmid detectou as mesmas alterações imunológicas anticâncer que observaram em seus estudos com animais nos tumores daqueles que o fizeram, apoiando a ideia de que os micróbios intestinais eram os responsáveis.
Os interferons tipo I aumentaram em microambientes tumorais após o transplante, aumentando as defesas anticâncer. Os pesquisadores também examinaram dados de ensaios clínicos recentes nos quais os pacientes para os quais os inibidores do ponto de controle imunológico foram ineficazes receberam transplantes de matéria fecal de um doador responsivo à imunoterapia e, em seguida, repetiram a imunoterapia.
Embora nem todos os participantes do ensaio tenham se beneficiado deste tratamento, a equipe de Goldszmid detectou as mesmas alterações imunológicas anticâncer que observaram em seus estudos com animais nos tumores daqueles que o fizeram, apoiando a ideia de que os micróbios intestinais eram os responsáveis.
Ainda não está claro se as mudanças na dieta irão melhorar as respostas da imunoterapia contra o câncer em pacientes tão bem quanto o fizeram em camundongos. Mas quanto mais pesquisadores souberem sobre como os micróbios afetam a imunidade antitumoral, mais bem equipados eles estarão para ajustar essa relação para beneficiar os pacientes.
Novas tecnologias para a análise da microbiota intestinal
Cultivar um grande número de taxa microbiana em laboratório é, na melhor das hipóteses, problemático, senão impossível. Consequentemente, isso torna muito difícil catalogar de forma abrangente os membros individuais que compreendem um microbioma específico, bem como compreender como as comunidades microbianas funcionam e influenciam as interações patógeno-hospedeiro.
Avanços recentes em tecnologias de sequenciamento e ferramentas computacionais têm permitido um número crescente de estudos metagenômicos a serem realizados. Esses estudos forneceram informações importantes sobre o microbioma humano e uma série de outras comunidades microbianas em outros ambientes.
Avanços recentes em tecnologias de sequenciamento e ferramentas computacionais têm permitido um número crescente de estudos metagenômicos a serem realizados. Esses estudos forneceram informações importantes sobre o microbioma humano e uma série de outras comunidades microbianas em outros ambientes.
Sequenciamento genético por NGS (sequenciamento de próxima geração)
O advento das tecnologias de NGS aumentou muito a capacidade de identificar e caracterizar mecanismos metabólicos e regulatórios por meio dos quais hospedeiros e micróbios interagem entre si para definir um estado saudável ou doente no organismo hospedeiro.
As tecnologias NGS são inestimáveis %u200B%u200Bpara a exploração da composição do microbioma e para a exploração das propriedades genéticas, funcionais e metabólicas da comunidade microbiana. O sequenciamento Sanger, a primeira geração da tecnologia de sequenciamento de DNA, foi um dos métodos de sequenciamento amplamente usados %u200B%u200Bpor mais de três décadas e ainda é usado hoje para sequenciamento de DNA de baixo rendimento ou sequenciamento de entidades únicas de DNA.
O sequenciamento de DNA de Sanger é baseado no princípio da incorporação seletiva de didesoxinucleotídeos de terminação de cadeia pela DNA polimerase. Essa técnica foi a principal abordagem usada no Projeto Genoma Humano em 2001. O alto custo do sequenciamento Sanger e as limitações de volume (número de sequências) reduziram seu potencial para sequenciamento de alto rendimento.
As tecnologias NGS são inestimáveis %u200B%u200Bpara a exploração da composição do microbioma e para a exploração das propriedades genéticas, funcionais e metabólicas da comunidade microbiana. O sequenciamento Sanger, a primeira geração da tecnologia de sequenciamento de DNA, foi um dos métodos de sequenciamento amplamente usados %u200B%u200Bpor mais de três décadas e ainda é usado hoje para sequenciamento de DNA de baixo rendimento ou sequenciamento de entidades únicas de DNA.
O sequenciamento de DNA de Sanger é baseado no princípio da incorporação seletiva de didesoxinucleotídeos de terminação de cadeia pela DNA polimerase. Essa técnica foi a principal abordagem usada no Projeto Genoma Humano em 2001. O alto custo do sequenciamento Sanger e as limitações de volume (número de sequências) reduziram seu potencial para sequenciamento de alto rendimento.
A microbiota e sua interação com a imunoterapia para tratamento do câncer
Os inibidores do ponto de verificação imunológico (ICIs) são anticorpos monoclonais que bloqueiam as vias de inibição imunológica. A administração de ICIs aumenta as respostas imunes mediadas por células T contra o tumor, resultando em melhora da sobrevida geral em pacientes com câncer.
Verificou-se que o microbioma intestinal pode modular as respostas aos ICIs por meio do sistema imunológico do hospedeiro e que o uso de antibióticos pode levar à redução da eficácia dos ICIs.
Recentemente, relatos de que o transplante de microbiota fecal pode levar a respostas à terapia de ICI em pacientes anteriormente refratários à terapia sugerem que direcionar o microbioma pode ser uma estratégia viável para reprogramar o microambiente tumoral e aumentar a terapia de ICI.
Os metabólitos microbianos intestinais também podem estar ligados às taxas de resposta aos ICIs. Além das taxas de resposta, certas toxicidades que podem surgir durante a terapia com ICI também foram encontradas associadas ao microbioma intestinal, incluindo em particular a colite.
Uma questão mecanicista chave é como certos micróbios podem aumentar as respostas antitumorais ou, alternativamente, predispor à colite associada a ICI.
Surgiram evidências de que o microbioma intestinal pode modular os resultados das terapias de ICI por meio de dois mecanismos principais, incluindo aqueles que são específicos do antígeno e aqueles que são independentes do antígeno.
Os mecanismos específicos do antígeno ocorrem quando os epítopos são compartilhados entre os antígenos microbianos e tumorais que podem aumentar ou, alternativamente, reduzir as respostas imunes antitumorais por meio de células imunes adaptativas de reação cruzada.
Verificou-se que o microbioma intestinal pode modular as respostas aos ICIs por meio do sistema imunológico do hospedeiro e que o uso de antibióticos pode levar à redução da eficácia dos ICIs.
Recentemente, relatos de que o transplante de microbiota fecal pode levar a respostas à terapia de ICI em pacientes anteriormente refratários à terapia sugerem que direcionar o microbioma pode ser uma estratégia viável para reprogramar o microambiente tumoral e aumentar a terapia de ICI.
Os metabólitos microbianos intestinais também podem estar ligados às taxas de resposta aos ICIs. Além das taxas de resposta, certas toxicidades que podem surgir durante a terapia com ICI também foram encontradas associadas ao microbioma intestinal, incluindo em particular a colite.
Uma questão mecanicista chave é como certos micróbios podem aumentar as respostas antitumorais ou, alternativamente, predispor à colite associada a ICI.
Surgiram evidências de que o microbioma intestinal pode modular os resultados das terapias de ICI por meio de dois mecanismos principais, incluindo aqueles que são específicos do antígeno e aqueles que são independentes do antígeno.
Os mecanismos específicos do antígeno ocorrem quando os epítopos são compartilhados entre os antígenos microbianos e tumorais que podem aumentar ou, alternativamente, reduzir as respostas imunes antitumorais por meio de células imunes adaptativas de reação cruzada.