Os sistemas de sinalização molecular de células complexas não são nada como circuitos eletrônicos simples. A lógica que governa sua operação é extremamente complexa e tem sido revisitada.


Em 2000, quando Michael Elowitz, do California Institute of Technology, ainda era um estudante de graduação na Princeton University, ele realizou um feito notável no jovem campo da biologia sintética: ele se tornou um dos primeiros a projetar e demonstrar um tipo de funcionamento "circuito" em células vivas.

Ele e seu mentor, Stanislas Leibler, inseriram um conjunto de genes na bactéria Escherichia coli que induziu oscilações controladas na produção das células de uma proteína fluorescente, como um oscilador em um circuito eletrônico.

Foi uma ilustração brilhante do que o biólogo e ganhador do Prêmio Nobel François Jacob chamou de "lógica da vida": um fluxo rigidamente controlado de informações dos genes às características que as células e outros organismos exibem.


Mas essa visão lúcida da lógica de circuito, que funcionou tão elegantemente em bactérias, muitas vezes falha em células mais complexas. Nas bactérias, proteínas únicas regulam as coisas, mas em organismos mais complexos, há o envolvimento de muitas proteínas e de uma forma mais analógica. Os circuitos biológicos de comunicação célula-célula usam uma arquitetura que é o oposto do que concebido nas teorias iniciais.

Michael Elowitz, Instituto de Tecnologia da Califórnia
Recentemente, ao observar de perto as interações de proteínas dentro de uma via de desenvolvimento chave que molda os embriões de humanos e outros animais complexos, Elowitz e seus colegas de trabalho tiveram um vislumbre de como é realmente a lógica da vida complexa.

Esse caminho é uma profusão de promiscuidade molecular que faria corar um libertino, onde as moléculas componentes podem se unir em muitas combinações diferentes. Pode parecer fútil esperar que essa dança caótica possa transmitir qualquer sinal coerente para direcionar o destino de uma célula, como por exemplo uma célula tumoral.


No entanto, esse tipo de acoplamento desordenado entre biomoléculas pode ser a norma, não uma exceção. Na verdade, pode ser por isso que a vida multicelular funciona. Os circuitos de comunicação célula-célula biológica, com suas famílias de ligantes e receptores que interagem promiscuamente, parecem uma bagunça e usam uma arquitetura que é o oposto do que foi inicialmente concebido.

No entanto, esse aparente caos de componentes em interação é, na verdade, um sofisticado sistema de processamento de sinal que pode extrair informações de maneira confiável e eficiente de complicados coquetéis de moléculas de sinalização. Compreender a linguagem combinatória natural das células pode nos permitir controlá-las com uma especificidade muito maior do que temos agora.

A imagem emergente faz mais do que reconfigurar nossa visão do que as biomoléculas em nossas células estão fazendo enquanto constroem um organismo - que lógica seguem para criar vida complexa.

Também pode nos ajudar a entender porque os seres vivos são capazes de sobreviver em face de um ambiente imprevisível e porque essa aleatoriedade permite a evolução em vez de frustrá-la. E poderia explicar porque a medicina molecular costuma ser tão difícil: porque muitos candidatos a medicamentos não fazem o que esperávamos e como poderíamos fazer alguns que o fizessem.



Mensageiros sim, não as mensagens

Se você estivesse projetando uma máquina ou um circuito eletrônico, seria tolice modelá-lo com base em uma célula. Os componentes das células, em sua maioria, não são cuidadosamente organizados e montados, mas, em vez disso, apenas flutuam e se misturam dentro da membrana celular como uma multidão rebelde e agitada.

No entanto, de alguma forma, funciona. A explicação tradicional e organizada é que, embora as moléculas de proteína que compõem a maioria das partes funcionais de uma célula estejam constantemente se chocando umas com as outras, elas tratam quase todos esses encontros com indiferença.

Somente quando uma proteína encontra outra molécula que se mescla exatamente com uma parte primorosamente esculpida de sua superfície, as duas se unem e interagem. Esses processos de reconhecimento molecular preciso mantêm linhas claras de comunicação dentro das células e as mantêm funcionando.


O único problema com essa história é que ela está errada. Embora muitas proteínas exibam reconhecimento molecular seletivo, algumas das mais centrais para o funcionamento de nossas células eucarióticas são muito menos exigentes.

Considere as proteínas do fator de crescimento chamadas BMPs, que regulam como as células se proliferam e se diferenciam em vários tecidos, direcionando-as para ligar e desligar conjuntos de genes. Seu nome vem de "proteína morfogenética óssea", porque o primeiro gene conhecido para uma foi originalmente pensado para codificar uma proteína envolvida na formação óssea.

Mas embora esteja realmente envolvido nisso - disfunções na produção de BMP estão implicadas em doenças de crescimento ósseo - a ideia de que o crescimento ósseo é a função das proteínas BMP há muito se provou ilusória. Um tipo de BMP está envolvido no processo de desenvolvimento chamado gastrulação, que acontece cerca de 14 dias após a fertilização em embriões humanos, quando as células começam a se especializar em diferentes tipos de tecido e o embrião muda de um aglomerado de células para uma estrutura muito mais complexa. Posteriormente, as BMPs também são expressas na cartilagem, nos rins, nos olhos e no cérebro inicial e orientam o desenvolvimento desses tecidos.


A realidade é que a função dos BMPs não pode ser definida por seus efeitos no fenótipo (ou seja, nas características). Eles mediam as comunicações entre as células, mas o que essa comunicação desencadeia pode ser totalmente diferente em diferentes tipos de células ou no mesmo tipo de célula em um estágio diferente de desenvolvimento. BMPs são mensageiros, não as mensagens.

O que Elowitz e outros estão trazendo à luz agora é como os BMPs usam esse truque de serem tão inconstantes, ao mesmo tempo que se comportam de maneira previsível para que os organismos apostem suas vidas neles. Essas qualidades parecem emergir de camadas sobre camadas de complexidade na composição do sistema BMP e das afinidades flexíveis e variáveis %u200B%u200Bdesses elementos entre si. Paradoxalmente, a complexidade torna o sistema mais preciso e confiável.

Os mamíferos têm genes que codificam 11 ou mais proteínas BMP distintas, cada uma com uma estrutura ligeiramente diferente. As BMPs atuam em pares ligados, ou dímeros, da mesma proteína ou de proteínas diferentes e, em alguns casos, esses dímeros também se emparelham, multiplicando ainda mais as variações.


A família de proteínas BMP adere a uma família associada de proteínas receptoras - e esses receptores também são feitos de subunidades que se encaixam em pequenos grupos, normalmente quatro de cada vez. É todo esse agrupamento de moléculas que ativa os fatores de transcrição ligando e desligando genes e desencadeando um efeito a jusante na célula hospedeira.

Não é simplesmente o caso, no entanto, que cada dímero de BMP possui receptores designados aos quais se liga como uma fechadura e uma chave. Na verdade, essas moléculas não são extremamente exigentes: cada dímero de BMP pode aderir a vários pares diferentes de subunidades de receptor com vários graus de avidez. É um sistema combinatório, no qual os componentes podem ser montados de várias maneiras: menos como fechaduras e chaves, mais como blocos de Lego.

O circuito é muito simples

Esse tipo de "desleixo" nas redes biomoleculares pode ter consequências importantes para o desenvolvimento de medicamentos. Um dos desafios da medicina comum é que os medicamentos podem ser muito específicos para uma proteína-alvo, mas essa proteína-alvo pode ser inespecífica em termos dos tipos de células em que é expressa.


Você pode ser capaz de atingir uma proteína alvo com muita precisão, mas ainda não sabe que efeito isso terá em diferentes tecidos - se houver. O trabalho da equipe de Elowitz sugere que as drogas podem precisar ser mais do que "balas mágicas" de uma única molécula: elas podem ter que atingir diferentes combinações de alvos específicos de tecido para induzir a resposta desejada.

Seja qual for a razão de seus princípios combinatórios, o sistema de sinalização BMP mostra que as células não são como as máquinas que nós humanos fazemos. E pode ser que isso seja verdade para muitos sistemas biológicos. Se você fizer analogias simples com a eletrônica, ficará aquém.

As analogias eletrônicas podem ser apropriadas para sistemas relativamente simples, como as bactérias nas quais Elowitz e Leibler trabalharam 20 anos atrás, mas quando os organismos vivos se tornam mais complicados - e em particular quando se tornam multicelulares, com células geneticamente idênticas que trabalham juntas em diversos organismos especializados estados - regras diferentes podem ser aplicadas.

O princípio operacional exemplificado pelo sistema BMP pode ser algo que surgiu na natureza como uma forma de dar origem à multicelularidade e a tecidos mais complexos. É até possível que esta tenha sido a inovação primordial que permitiu o surgimento de organismos como nós.