Dos quebra-cabeças farmacêuticos, um que tem merecido especial atenção de médicos e cientistas é a ação da cetamina. A substância, usada como anestésico, demonstra também grande poder de amenizar rapidamente, em questão de horas, os sintomas da depressão. Essa última característica representaria uma imensa vantagem em relação aos antidepressivos convencionais, cujos benefícios só passam a ser sentidos após cerca de oito semanas, mas a cetamina gera um outro resultado: efeitos colaterais perigosos, especialmente para depressivos, como alucinações e dissociação (percepção de estar fora do próprio corpo).

Um artigo publicado na edição desta semana da revista Nature aponta um caminho para superar essa limitação. Nele, pesquisadores da Universidade de Maryland, nos Estados Unidos, mostram que, em testes com ratos, um composto presente na cetamina, depois de isolado, manteve o potencial para reverter quadros depressivos em ratos sem provocar efeitos adversos.

“Pelo que sei, este é o primeiro trabalho a verificar o potencial terapêutico de um composto da cetamina no comportamento depressivo. O avanço permitirá que pacientes com depressão obtenham benefícios rápidos e sustentados, mas sem efeitos colaterais”, prevê o autor-sênior do estudo, Todd Gould.

Professor e coordenador do curso de farmácia da Universidade Feevale (RS), Rafael Linden avalia que os resultados são particularmente interessantes por demonstrarem que os efeitos antidepressivos da cetamina se devem à ação desse composto, o metabólito (2R,6R)-hidroxinorcetamina (HNK).

“O estudo pode abrir caminho para o desenvolvimento de novos fármacos antidepressivos, com estruturas químicas semelhantes a (2R,6R)-HNK, e que compartilhem com essa substância uma característica única: o rápido início de ação”, analisa Linden, que não participou da pesquisa. “Cabe destacar que a maioria dos antidepressivos clássicos requer algumas semanas para apresentar efeitos clínicos, o que pode ser um perigo elevado para pacientes com depressão severa, particularmente com risco para suicídio”, completa.

Testes
A cetamina pertence à classe de drogas bloqueadoras do NMDA, receptor celular para o principal mensageiro químico de excitação no cérebro: o glutamato. No entanto, testes em humanos com outros bloqueadores de NMDA não reproduziram a ação da cetamina, enfraquecendo a teoria de que o bloqueio de NMDA gera efeitos antidepressivos. Para desvendar, então, as verdadeiras vias de atuação, os cientistas desmembraram o analgésico em duas fomas: a (2S,6S)-HNK e (2R,6R)-HNK. Ambas são três vezes mais presentes em ratas, que apresentam melhores efeitos antidepressivos em relação aos machos.

Para saber qual das combinações está por trás da ação antidepressiva, os pesquisadores submeteram roedores machos a sete experimentos comportamentais estressantes, como natação forçada, choques nas patas e convivência com ratos violentos. Os animais que apresentaram comportamentos análogos à depressão, como apatia e respostas reduzidas de sobrevivência, foram selecionados para receber doses das formas (S)- e (R)-.

Os cientistas notaram que ratos medicados com metabólitos (2S,6S)-HNK tiveram seus receptores de NMDA bloqueados, mas não a redução da depressão. O efeito esperado foi alcançado com o (2R,6R)-HNK. Os animais tratados com esse composto passaram quase imediatamente a apresentar atitudes mais pró-ativas, como nadar pela sobrevivência quando colocados em um recipiente de água, e não apenas boiar, como faziam antes. E os efeitos duraram cerca de três dias.

Além disso, enquanto ratos tratados com cetamina pura apresentam dissociação e euforia, o mesmo não foi observado nos animais do experimento. E uma análise posterior mostrou que a ação antidepressiva da cetamina não vem da inibição dos receptores de NMDA, mas da ativação do AMPA, outro receptor de glutamato, um efeito gerado pelo (2R,6R)-HNK.

Para a psiquiatra Helena Moura, membro da Sociedade Brasília de Psiquiatria (SBP), é animadora a possibilidade de criar uma versão da cetamina livre dos efeitos colaterais mais temidos. A cetamina, lembra a médica, é uma droga com grande potencial viciante. “Para explicar melhor, os efeitos dissociativos são uma sensação de desligamento da realidade, o que muitos indivíduos sentem como prazeroso, uma espécie de ‘barato’. E é isso que provoca o vício”, diz. E, de fato, em experimentos nos quais os animais podiam se “automedicar”, eles preferiram a cetamina pura, não o metabólito.

Todd Gould frisa que o estudo é ainda experimental e que, embora as cobaias não tenham apresentado as mesmas reações adversas, só será possível constatar a segurança do composto para humanos após testes toxicológicos com outros animais e também pessoas. “Se tudo der certo, imagino que poderemos vender o (2R,6R)-HNK na forma de um único medicamento”, aposta o cientista.