Nascido na cidade de Snyder, no Texas, integrou o Oregon Shakespeare Festival depois de se formar na faculdade, e seguiu carreira teatral antes de fazer sucessos na televisão e no cinema. Powers Boothe apareceu em vários filmes e programas de televisão, como o senador Roark em Sin city e na sequência Sin city 2: A dama fatal. Ele também fez um pequeno papel em Os vingadores e, em Marvel's agents of S.H.I.E.L.D, Boothe interpretou Gideon Malick em 11 episódios. Na série animada Liga da Justiça, dublou os personagens Gorilla Grodd e Red Tornado.
Multifacetado, o ator também fez o ex-prefeito Lamar Wyatt em 26 episódios do drama Nashville e o juiz Hatfeild em Hatfields & McCoys. Em Deadwood e 24, Boothe encarnou os personagens Cy Tolliver e o vice-presidente Daniels, respectivamente.