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Dempsey iniciou sua trajetória no cinema em filmes adolescentes, nos anos 1980, como o bem-sucedido Namorada de aluguel. Anos mais tarde, sua carreira tomou novo fôlego quando assumiu o papel do doutor Derek Shepherd na série de TV Grey's anatomy.
Sob protestos dos fãs, o ator deixou a série depois de 11 temporadas. Dempsey recebeu ainda uma indicação para o Emmy em 2001, por seu papel na série Once and again.