Nascida em Ancona (região central da Itália) em 1936, a sensual atriz, cujo nome de batismo era Virna Peralisi, participou de vários filmes na Itália, França e em Hollywood. Ela dividiu a cena com alguns dos melhores atores de sua geração, como Marcello Mastroianni, Richard Burton e Alain Delon.
Ela começou a carreira muito jovem, em 1953, mas teve que esperar até 1994 para o maior reconhecimento internacional, o prêmio de melhor atriz no Festival de Cannes por seu papel de Catarina de Médici em 'A rainha Margot', do diretor Patrice Chéreau.
Seu último trabalho no cinema foi 'O mais belo dia da minha vida', de 2002, dirigido por Cristina Comencini. Virna Lisi, que foi considerada por alguns críticos a Marilyn italiana, prosseguiu, no entanto, com o trabalho na televisão e participou de várias séries italianas.
Em sua carreira teve papéis de destaque em filme como 'Casanova 70', 'Como matar sua esposa', entre outros.